Les microbes intestinaux dans l'intestin grêle sont essentiels pour une bonne santé physique et mentale. Par Kateryna Kon / shutterstock.com
Le caca de certains patients atteints de cancer pourrait-il être la clé du traitement de certains cancers chez tous les patients?
Qu'est-ce que le cancer a à voir avec le caca? Au cours des dernières années, des chercheurs du monde entier, y compris nous-mêmes, ont réalisé que les bactéries intestinales - ce que nous appelons le microbiome intestinal - des patients atteints de cancer peuvent être la clé de l'amélioration des thérapies anticancéreuses pour les patients. La façon exacte dont cela se produit n'est pas claire, mais peut être liée à la capacité des bactéries intestinales à stimuler nos réponses immunitaires naturelles.
Le microbiome intestinal comprend toute la collection de micro-organismes vivant dans le tractus gastro-intestinal. Mais recherches récentes suggère que les microbes dans l'intestin pourraient ne pas être des spectateurs oisifs. Au contraire, ils peuvent être critiques pour aider les patients à réagir à de nouveaux médicaments appelés «inhibiteurs du point de contrôle immunitaire» qui aident les cellules immunitaires à reconnaître les cellules tumorales et à les attaquer. Mon objectif en tant qu'oncologue spécialisé dans le mélanome est de développer de nouvelles approches pour traiter le cancer avancé, en particulier chez les patients dont les cancers ne répondent pas à ces immunothérapies autrement puissantes. À cette fin, nous avons décidé d'examiner si certains types de microbes pouvaient améliorer l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et conçu un essai clinique pour tester si le microbiome intestinal influence l'efficacité de ces médicaments chez les patients atteints de mélanome.
Le microbiome intestinal et l'immunothérapie contre le cancer
La communauté médicale sait depuis longtemps que même si le système immunitaire est capable de «voir» les cellules cancéreuses, il n'arrive souvent pas à les détruire. Cela se produit parce que les cancers peuvent «se cacher» des cellules immunitaires, évitant ainsi les réponses anticancéreuses naturelles généralement générées par le système immunitaire. Les cancers surproduisent des protéines telles que PD-L1 qu'ils présentent sur leur surface pour échapper à la surveillance immunitaire. Les cellules cancéreuses utilisent la protéine PD-L1 pour endormir essentiellement les cellules immunitaires.
Les inhibiteurs PD-1 et PD-L1 bloquent l'interaction entre PD-L1 sur la cellule cancéreuse et le récepteur PD-1 sur les cellules immunitaires du corps. Cela permet au système immunitaire de reconnaître et de tuer ces cellules cancéreuses.
Ces résultats sont le résultat de décennies de travail minutieux de la part de scientifiques à travers le monde, y compris Tasuku Honjo au Japon et James Allison avec Arlene Sharpe et Gordon Freeman aux Etats-Unis. Leur travail a permis aux scientifiques de développer des médicaments tels que les inhibiteurs de PD-1 et de CTLA-4 qui aident le système immunitaire naturel du corps à reconnaître le cancer comme une entité étrangère et, ce faisant, à déclencher une vague de Cellules T qui reconnaissent et tuent les cellules cancéreuses.
Ces agents révolutionnaires ont transformé certains cancers avancés en une maladie chronique; dans le mélanome, les inhibiteurs de PD-1 produisent des réponses durables 30-40 pour cent des patients. Cependant, ces médicaments ne fonctionnent pas dans l'autre 60-70 pour cent des patients atteints de mélanome multitude de raisons, y compris ne pas avoir les bons microbes dans l'intestin - une condition appelée «dysbiose intestinale».
Comment exactement les bactéries dans l'intestin affectent le système immunitaire? Il s'avère que c'est compliqué. Le «microbiome intestinal» comprend environ mille milliards de cellules microbiennes qui dépassent toutes les cellules humaines dans le corps et forment un écosystème qui influence la physiologie de l'hôte, la nutrition, le métabolisme et la fonction immunitaire. Travail de plusieurs groupes éminents comprenant Gustave Roussy, Université Chicago, MD Anderson Cancer Center et par Université du Texas à Dallas suggèrent que ne pas avoir les bons bugs peut expliquer pourquoi les inhibiteurs de PD-1 ne fonctionnent pas au moins chez certains patients.
Le microbiome intestinal et l'immunothérapie contre le cancer
Cette illustration montre quatre des milliers d'espèces qui peuplent l'intestin et constituent le «microbiome intestinal». Par Kateryna Kon / shutterstock.com
L'analyse des bactéries intestinales est un travail difficile. Dans toutes les études publiées, les chercheurs ont obtenu des échantillons de selles de patients atteints de cancer avant et après le traitement immunitaire PD-1. Ils ont séquencé les génomes des bactéries pour déterminer leur identité. Ensuite, ils ont utilisé diverses techniques de calcul pour calculer les espèces exactes dans chacun des différents échantillons de selles, et pour déterminer la diversité et l'abondance relatives des espèces bactériennes entre les répondeurs (dont les tumeurs ont diminué) et les patients non répondeurs. Plusieurs et le cannabis ont exploré l'effet de l'administration de matières fécales chez des patients répondeurs humains à des souris porteuses de tumeurs et ont démontré que les tumeurs de la souris ont régressé - suggérant que certains éléments dans la merde facilitaient le traitement du cancer.
Lorsque nous avons vu ces données, nous nous sommes demandé si l'administration de microbes dérivés des répondeurs - via une greffe fécale - pouvait réduire les tumeurs en corrigeant l'équilibre des microbes dans l'intestin, tout comme chez les souris porteuses de tumeurs. Nous étions particulièrement curieux de savoir si l'approche pourrait être utilisée pour traiter les patients qui ne répondent pas à l'immunothérapie anti-PD-1. Bien que les divers groupes, dont le nôtre, aient étudié des échantillons de selles provenant de patients atteints de cancer, les espèces bactériennes associées aux patients répondeurs variaient d'une étude à l'autre. Cela pourrait être dû à des différences techniques dans la façon dont ces échantillons ont été collectés et analysés; mais il souligne également les difficultés inhérentes à l'analyse de la médiation d'une seule espèce bactérienne ou d'un groupe de bactéries.
Mais déterminer la bactérie exacte (ou groupe de bactéries) responsable de cet effet peut prendre beaucoup de temps. Il y a 10-100 bactéries trillion dans l'intestin humain - considérablement plus que le Plafond de la dette des États-Unis à partir de 2018. Expérimenter avec une seule espèce à la fois pourrait prendre des décennies. Au lieu de cela, nous avons décidé d'utiliser des «cocktails bactériens» dérivés de la matière fécale des patients atteints de cancer qui avaient fait extraordinairement bien le traitement PD-1.
Cette approche emprunte des idées au monde microbien, en particulier l'importance de la fonction sur l'identité: ce qui signifie que ce qu'un microbe particulier, ou une collection de microbes, fait est plus important que son identité.
Premier essai chez l'homme
Dans notre premier essai chez l'homme, nous recueillons le microbiome intestinal de patients dont les cancers ont répondu extraordinairement bien après l'immunothérapie anti-PD-1. En utilisant cela, nous générons une greffe de microbiome fécal - "FMT", ou simplement "une greffe de merde".
Nous sélectionnons des patients dont les cancers n'ont pas répondu à l'immunothérapie anti-PD-1. Suite à une biopsie de leur tumeur, les patients reçoivent ensuite cette «greffe de caca» par une coloscopie avec un médicament inhibiteur PD-1 appelé pembrolizumab. La transplantation fécale est suivie de plusieurs traitements de pembrolizumab après lesquels la réponse du patient est évaluée. Les patients répondeurs continuent de recevoir le médicament pour compléter deux années de traitement.
Les liens entre les bactéries que nous avons isolées et certains éléments alimentaires nous ont amenés à surveiller également les apports alimentaires dans cette étude et chez les patients recevant une immunothérapie.
Les greffes fécales sont très efficaces dans le traitement potentiellement fatal Clostridium difficile infections. La recherche suggérant que la dysbiose intestinale peut être à la base d'autres maladies a engendré une foule d'études de transplantation fécale dans d'autres maladies allant de inflammatoire intestin maladies à obésité ainsi que maladie du greffon contre l'hôteet même dans patients autistes avec troubles gastro-intestinaux.
Cependant, en dehors de notre étude, il n'y a que une autre étude au centre médical de Sheba en Israël c'est tester cette approche pour traiter le cancer avancé.
Nous ne savons pas si la manipulation du microbiome peut traiter le mélanome avancé. Cependant, nous espérons que nos efforts de recherche feront progresser la science derrière le microbiome chez les patients cancéreux recevant l'immunothérapie et découvriront de nouveaux liens entre le cancer, la réponse à l'immunothérapie du cancer et le microbiome intestinal, y compris les facteurs qui pourraient l'affecter. Votre caca peut être critique à cet effort - alors pensez à nous donner un échantillon.
A propos de l'auteur
Diwakar Davar, professeur adjoint de médecine, Université de Pittsburgh
Cet article a été publié initialement le The Conversation. Lis le article original.
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