La photo montre des neurones (en rouge) avec une mutation du gène MAPT, un gène qui fabrique la protéine tau. Les personnes atteintes de cette mutation développent une démence frontotemporale. (Crédit: Sidhartha Mahali)

Les scientifiques ont découvert qu'une seule mutation dans un seul gène, qui cause une forme héréditaire de démence frontotemporale, rend plus difficile la communication entre neurones du cerveau, ce qui entraîne une neurodégénérescence.

Contrairement à la maladie d'Alzheimer plus répandue, la démence frontotemporale a tendance à toucher les jeunes. Les personnes atteintes de la maladie commencent généralement à perdre la mémoire au début de leurs 60, mais certaines personnes aussi jeunes que leur 40 peuvent en souffrir. Il n’existe aucun traitement efficace contre cette affection, ce qui représente environ 20 pour cent de tous les cas de démence précoce.

Les nouvelles découvertes portent sur le gène MAPT, qui fabrique une protéine appelée tau, également associée au déclin cognitif de la maladie d'Alzheimer. Identifier les effets en aval de la mutation pourrait aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la démence frontotemporale, la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies liées au tau, y compris la maladie de Parkinson.

«Nous avons démontré que nous pouvions capturer les changements dans les cellules humaines cultivées dans un plat qui apparaît également dans le cerveau d'individus […] avec la démence fronto-temporale», a déclaré Celeste M. Karch, professeure adjointe de psychiatrie à la Washington University de Saint-Louis. auteur principal du document, qui figure dans Psychiatrie translationnelle.

«Surtout, l'approche que nous utilisons nous permet de nous concentrer sur les gènes et les voies qui sont modifiés dans les cellules et dans le cerveau des patients qui peuvent être influencés par des composés déjà approuvés par la FDA. Nous voulons évaluer si l'un de ces composés pourrait empêcher la perte de mémoire, ou même restaurer la mémoire, chez les personnes atteintes de démence frontotemporale en améliorant la fonction de ces voies qui ont été perturbées », explique Karch.

Panne de communication

Pour cette étude, les chercheurs ont recueilli des échantillons de peau de patients atteints de démence frontotemporale présentant une mutation spécifique du gène MAPT.

Les chercheurs ont ensuite converti les cellules de la peau des patients en cellules souches pluripotentes induites, capables de croître et de se développer en n'importe quel type de cellules du corps. Les chercheurs ont traité ces cellules souches avec des composés qui les ont persuadé de se développer et de se transformer en neurones, également porteurs de la mutation MAPT. Puis, en utilisant la technologie d’édition de gènes appelée CRISPR, les chercheurs ont éliminé la mutation de certains neurones mais pas d’autres et ont observé ce qui s’était passé.

«Nous avons trouvé des différences dans les gènes et les voies liées à la communication cellulaire, suggérant que la mutation altère la capacité des neurones à communiquer», explique le coauteur principal, Carlos Cruchaga, professeur agrégé de psychiatrie.

"La mutation initiale dans MAPT est le changement clé qui déclenche la maladie et constitue une cible potentielle pour le traitement, mais il existe d'autres gènes en aval du gène MAPT qui sont également de bonnes cibles pouvant être utilisées pour traiter la maladie."

Prévention des dommages

Dans les neurones porteurs de la mutation, les chercheurs ont découvert des altérations des gènes 61, notamment des gènes qui fabriquent les récepteurs GABA des neurones du cerveau. Les récepteurs GABA sont les principaux récepteurs inhibiteurs dans le cerveau et ils jouent un rôle clé dans plusieurs types de communication entre les cellules du cerveau.

Les chercheurs ont identifié des perturbations similaires dans les gènes des récepteurs GABA lors de leurs expériences sur des modèles animaux et ont analysé le tissu cérébral de patients décédés de démence frontotemporale. Ils ont également examiné les résultats d'une étude d'association portant sur l'ensemble du génome de plus de 2,000 patients atteints de démence frontotemporale et de plus de 4,000 sans le trouble. Cette analyse a également indiqué que les gènes liés au GABA étaient des cibles potentielles.

«En utilisant nos neurones dérivés de cellules souches, nous avons la possibilité, dans un tissu humain, de cibler certains de ces gènes GABA avant la neurodégénérescence observée dans le tissu post-mortem que nous étudions», explique Harari. "Ainsi, au moins dans les cultures cellulaires, nous pouvons savoir si des thérapies potentielles préviennent les dommages causés par les formes héritées de démence frontotemporale."

En étudiant les formes rares et héréditaires de maladies cérébrales, les chercheurs pensent en apprendre beaucoup sur la façon de traiter les formes les plus courantes de ces troubles.

«Les formes génétiques de démence frontotemporale et de maladie d'Alzheimer sont causées par des mutations rares», explique Cruchaga. «Mais ils ont beaucoup en commun avec les cas plus typiques de ces maladies. Si nous comprenons ces cas causés par des mutations héréditaires, nous devrions également mieux comprendre les formes courantes de ces maladies. "

Le National Institute on Aging des National Institutes of Health et le Dominantly Inherited Alzheimer's Network ont ​​financé l'étude. Le consortium Tau, l'Association Alzheimer, le Centre allemand pour les maladies neurodégénératives, l'Institut Raul Carrea pour la recherche neurologique, l'Agence japonaise pour la recherche et le développement médicaux, l'AMED et le projet de R&D sur les technologies de la santé en Corée par le biais du Korea Health Industry Development Institute ont fourni un financement supplémentaire. .

La source: Université de Washington à St. Louis

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