Au début du 20ème siècle, Alois Alzheimer a d'abord décrit un trouble de perte de mémoire progressive et de confusion chez une femme âgée de 50. Après sa mort, il examina son cerveau et vit qu'il était rempli de bouquets de protéines inhabituels, appelés plaques. Plus d'un siècle plus tard, nous savons que ces plaques sont remplies d'une protéine appelée bêta-amyloïde et sont caractéristiques de la maladie qui porte le nom d'Alzheimer. Alors que d'autres caractéristiques de la maladie d'Alzheimer ont été découvertes, la théorie selon laquelle la bêta-amyloïde est la cause principale de cette maladie incurable a été prédominante.
Il existe de nombreuses variations subtiles de «l'hypothèse de la bêta-amyloïde», mais en général, la théorie est que la bêta-amyloïde s'accumule dans le cerveau, puis s'agglomère. Quelque part dans ce processus, les cellules nerveuses du cerveau sont endommagées, ce qui entraîne une perte de mémoire et d'autres symptômes de la maladie d'Alzheimer. L'approche pour traiter cela devrait donc être assez simple: arrêtez la formation de mottes et vous arrêterez la maladie.
Malheureusement, des décennies de recherche, des investissements de plusieurs millions de dollars et de nombreux essais cliniques ayant échoué par la suite, il semble que cette approche ne fonctionne pas. L'aducanumab, le traitement à base d'anticorps conçu pour coller et détruire la bêta-amyloïde, a été le traitement le plus récent contre la formation de plaques produisant des résultats décevants.
Les données initiales suggéraient que le traitement éliminait effectivement la bêta-amyloïde du cerveau. Mais cette semaine, Biogen et Esai, les sociétés pharmaceutiques à l'origine de l'aducanumab, essais cliniques terminés impliquant des milliers de patients tôt, indiquant qu'il était peu probable que les essais cliniques atteignent leur critère d'évaluation principal une fois terminés ».
Cela a conduit beaucoup à se demander si l'hypothèse amyloïde de la maladie d'Alzheimer devrait être abandonnée. En réalité, peu de neuroscientifiques souscrivent encore à l'idée que ce sont les plaques bêta-amyloïdes elles-mêmes qui causent les symptômes de la maladie d'Alzheimer.
Des études sur des souris imitant la maladie d'Alzheimer chez l'homme ont montré que la perte de mémoire se produisait avant la formation de plaques dans le cerveau. D'autres études ont suggéré que ce sont les plus petits fragments («oligomères») de bêta-amyloïde qui sont vraiment toxiques pour les cellules nerveuses. Et il a même été suggéré que la formation de plaques était un moyen pour le cerveau de rassembler tous ces dangereux oligomères en un seul endroit pour la sécurité.
Il est très difficile de dire sans les informations complètes tirées de l'essai sur l'aducanumab, mais peut-être que la maladie avait trop progressé chez les participants pour que le traitement soit efficace. Peut-être les petits oligomères bêta-amyloïdes ont-ils déjà fait leurs dégâts, déclenchant la maladie avant même que les participants ne soient recrutés pour l'essai.
Les plaques d'amyloïde bêta (jaune) s'agglutinant autour des cellules du cerveau (bleu). Juan Gaertner / Shuterstock
Maladie d'Alzheimer vs démence d'Alzheimer
Lors d'une récente conférence Alzheimer's Research UK, un consensus quasi unanime s'est dégagé sur le fait qu'il était temps de séparer le concept de la maladie d'Alzheimer de la menace de la démence.
La maladie d'Alzheimer est définie comme l'accumulation de plaques de bêta-amyloïde et d'enchevêtrements d'une autre protéine, la protéine tau, associée à de légers changements de la mémoire. La démence est un symptôme de cette maladie. Grâce aux progrès de l'imagerie cérébrale, les médecins peuvent désormais détecter ces indicateurs de la maladie d'Alzheimer beaucoup plus tôt (jusqu'à 25 avant l'apparition des symptômes de démence). Un fait étonnamment sous-déclaré est que la progression vers la démence n'est pas une donnée. Toutes les personnes présentant ces signes cliniques de la maladie d'Alzheimer ne deviendront pas atteintes de démence au cours de leur vie.
Nous commençons seulement à étudier les raisons pour lesquelles certaines personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer évitent la démence d'Alzheimer. L'âge est le facteur de risque le plus important pour cette progression; plus vous êtes jeune lorsque la bêta-amyloïde commence à se former dans le cerveau, plus vous risquez de souffrir de démence. L'alimentation, l'éducation et les blessures à la tête peuvent également jouer un rôle dans ce processus, mais dans quelle mesure nous ne le savons pas.
Un autre facteur important que nous commençons à peine à comprendre est la génétique. De petites variations dans nos gènes semblent influencer non seulement le fait que nous ayons ou non une accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau, mais également si cette accumulation conduit à des symptômes de démence.
Le processus de recherche de ces soi-disant «gènes de risque» est toutefois lent. Les progrès ont principalement été réalisés grâce à des études fondées sur des «données volumineuses» qui suivent des changements minimes dans les deux milliards de bases d’ADN du génome humain chez des dizaines de milliers d’individus et tentent de dégager des tendances entre ces changements et les taux de maladie d’Alzheimer.
Il existe des zones autour du 30 du génome humain qui ont été associées au risque de développer la démence d'Alzheimer, bien qu'il y ait certainement d'autres choses à découvrir.
Aducanumab: bon traitement, mauvais moment?
Comme pour les traitements de nombreuses autres maladies humaines, il se peut que des traitements tels que l'aducanumab ne soient efficaces que s'ils sont administrés suffisamment tôt, avant que la maladie ait provoqué des changements irréversibles. Une meilleure compréhension des facteurs environnementaux et génétiques à l'origine de la maladie d'Alzheimer, combinée à des techniques d'imagerie cérébrale de plus en plus sensibles, aidera les médecins à identifier les signes avant-coureurs encore plus tôt, avant même une perte de mémoire mineure.
Bien que le dépistage et le diagnostic des personnes - avant l'apparition des symptômes - d'une maladie encore incurable, soulèvent de nombreux dilemmes éthiques, cela pourrait offrir une nouvelle opportunité de tester à nouveau les médicaments bêta-amyloïdes, tels que l'aducanumab. En fin de compte, nous devons centrer nos recherches sur la compréhension des premiers stades de la maladie afin de pouvoir prévenir la maladie d’Alzheimer avant que la démence ne s’installe.
A propos de l'auteur
Vicky Jones, maître de conférences en biologie cellulaire, University of Central Lancashire
Cet article est republié de The Conversation sous une licence Creative Commons. Lis le article original.
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