Bien que les causes de la maladie d'Alzheimer restent un mystère, la recherche génétique fournit maintenant des indices sur la façon dont la maladie se développe. Nous savons que des mutations génétiques rares peuvent causer l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer, cependant, des facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans la forme tardive plus fréquente de la maladie. En recueillant des informations sur la composition génétique de milliers de personnes, les scientifiques de notre groupe et d'autres ont identifié 30 variantes de gène qui sont plus fréquents dans la maladie.

La fonction de beaucoup de ces «gènes de risque» dans le cerveau est inconnue, mais ils semblent se regrouper par fonction biologique, ce qui nous donne un meilleur aperçu des mécanismes impliqués dans la maladie d'Alzheimer. L'une des fonctions biologiques impliquées dans la maladie d'Alzheimer à partir de ces découvertes génétiques est le transport de matériel dans la cellule, connu sous le nom endocytose. Cela se produit lorsque le matériel ne peut pas traverser passivement la membrane cellulaire, la cellule bourgeonne vers l'intérieur pour capturer la cargaison dans un petit sac rempli de liquide.

Notre groupe de recherche étudie ce que ces gènes endocytaires font dans le cerveau. En utilisant des cellules cultivées dans un plat, nous pouvons manipuler les protéines qu'ils expriment et mesurer les changements dans l'absorption de matériel par la cellule. Cela nous aide à comprendre ce qui se passe lorsque ces gènes sont altérés dans la maladie d'Alzheimer.

L'endocytose est une fonction cellulaire universellement importante, toutes les cellules ont besoin de manger et de boire. Il est également responsable de nombreuses autres tâches vitales, y compris la communication, le transport et le nettoyage des déchets, tels que le bêta-amyloïde. C'est une protéine produite dans le cerveau sain qui est normalement décomposée et éliminée. Dans la maladie d'Alzheimer, cependant, on pense qu'un déséquilibre de la production de bêta-amyloïde et son élimination du cerveau provoque une accumulation et la formation de touffes collantes, connues sous le nom de plaques, qui sont toxiques pour les neurones.

Ménage du cerveau

Le nettoyage de la bêta-amyloïde est l'une des fonctions exercées par la microglie, les cellules immunitaires du cerveau. Ils sont les premiers intervenants lorsqu'un intrus pénètre dans le cerveau. Ils utilisent leurs capacités endocytaires pour engloutir et détruire les déchets et les agents infectieux. Dans la maladie d'Alzheimer, cette fonction est la clé car ils consomment le bêta-amyloïde, en le décomposant à travers leur système interne d'élimination des déchets.

Bêta-amyloïde peut également être retiré via le 650km des vaisseaux sanguins dans le cerveau humain. Les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux forment une barrière étanche entre le sang et le cerveau. Cela empêche les agents toxiques mais permet aux nutriments d'entrer et de laisser les produits s'échapper. Bêta-amyloïde est retiré du cerveau par une forme particulière d'endocytose qui implique de se lier à un récepteur sur la surface des cellules endothéliales, comme une serrure et une clé. Cela déclenche son internalisation et il est transporté à travers la cellule et déposé dans le sang, prévenir une accumulation dans le cerveau.

Comment la bêta-amyloïde arrive-t-elle en premier lieu?

La fonction précise de la bêta-amyloïde n'est pas encore claire, mais il est probable qu'elle joue un rôle dans la physiologie normale du cerveau, devenant seulement un problème lorsqu'elle est présente en excès. Il est produit par la dégradation de la protéine précurseur amyloïde (APP), trouvée à la surface des cellules dans le cerveau.

L'application peut être décomposée en deux façons différentes, dont un seul produit du bêta-amyloïde. L'enzyme responsable de cette voie réside à l'intérieur de la cellule, donc APP doit subir une endocytose afin d'être cassé en fragments bêta-amyloïdes.

Une partie de notre recherche consiste à mesurer la quantité de bêta-amyloïde et d'autres fragments produits par les cellules à la suite de la dégradation de l'APP. La comparaison entre les cellules saines et celles où les gènes de risque d'Alzheimer ont été manipulés nous permet de comprendre l'implication de ces gènes dans la production de bêta-amyloïde. Ici encore, l'endocytose apparaît comme un acteur crucial du développement potentiel de la maladie d'Alzheimer.

Ceci illustre juste trois exemples de la façon dont l'endocytose est importante pour la santé du cerveau et comment une défaillance dans l'un de ceux-ci pourrait être un facteur contribuant au développement de la maladie d'Alzheimer. En effet, de nombreux autres processus biologiques ont été impliqués à partir d'études génétiques et il est peu probable qu'ils soient mutuellement exclusifs. Avec l'ajout de facteurs de risque de style de vie et environnementaux, la maladie d'Alzheimer est très complexe. Néanmoins, en comprenant les différents mécanismes impliqués, nous pouvons commencer à identifier des cibles potentielles pour le traitement. Tout comme un puzzle, nous utilisons des informations génétiques comme pièces d'angle pour construire une image plus claire de la maladie dans son ensemble.

A propos de l'auteur

Anna Burt, PhD Chercheur, Université de Cardiff

Cet article a été publié initialement le The Conversation. Lis le article original.

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