Ce combo de 2 médicaments réduit les tumeurs du cancer du sein

Une traînée de lumière rose en forme de ruban rose de sensibilisation au cancer du sein

Les chercheurs ont découvert une nouvelle thérapie médicamenteuse combinée ciblée qui réduit efficacement la croissance tumorale dans le cancer du sein métastatique.

Leurs découvertes pourraient conduire au développement d'une nouvelle thérapie ciblée de première ligne pour le traitement du cancer du sein triple négatif (TNBC), avec la perspective d'une transition rapide vers des essais cliniques chez l'homme.

Le cancer du sein est la principale cause de décès par cancer chez les femmes dans le monde, responsable de 1,700 XNUMX décès chaque jour. Bien que la grande majorité des cancers du sein soient traitables, le sous-type le plus agressif, le TNBC, a un taux de récidive élevé, un potentiel élevé de métastases et présente une résistance aux traitements conventionnels, ce qui entraîne un pronostic et des résultats de survie médiocres.

« Il n'y a pas de thérapie ciblée pour le TNBC. Un traitement de chimiothérapie peut même enrichir ces tumeurs en cellules souches cancéreuses et être préjudiciable au patient, comme nous l'avons démontré dans une étude précédente », explique Jean-Jacques Lebrun, chercheur principal au Programme de recherche sur le cancer à l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill. (IR-CUSM) et chercheur principal de l'étude. « Remplir cette énorme lacune médicale était notre motivation pour mener cette étude. »

Alors que la plupart des cancers du sein ont l'un des trois récepteurs principaux qui sont comme des portes d'entrée pour les traitements - l'œstrogène, la progestérone et une protéine appelée facteur de croissance épidermique humain (HER2) - TNBC n'en a pas, d'où le nom de cancer du sein triple négatif.


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En utilisant des technologies de pointe telles que édition de gènes et des approches moléculaires pangénomiques, l'équipe a identifié deux voies qu'elle pourrait cibler dans une stratégie thérapeutique.

Cancer du sein triple négatif agressif et mortel

Dans la première partie de l'étude, les chercheurs ont identifié environ 150 gènes qui pourraient soit induire la formation de tumeurs (oncogènes), soit empêcher la formation de tumeurs (suppresseurs de tumeurs).

Pour y parvenir, ils ont criblé l'ensemble du génome humain - les 20,000 9 gènes - dans un modèle murin préclinique de TNBC. En utilisant la technique d'édition de gènes CRISPR/CasXNUMX, ils ont coupé chacun des gènes individuellement et ont induit leur perte de fonction, un processus appelé gène knock out. Jusqu'à présent, très peu d'études ont utilisé ces criblages CRISPR génétiques avancés in vivo à l'échelle du génome.

L'équipe a ensuite montré que dans TNBC un voie oncogène (MTOR) est activé alors qu'une voie suppresseur de tumeur (HIPPO) est inhibée, ce qui pourrait expliquer pourquoi ces tumeurs sont si agressives et mortelles.

Pour établir la pertinence thérapeutique de leurs découvertes, l'équipe a poussé l'enquête un peu plus loin.

« En perturbant la fonction de tous les gènes, un par un, nous avons découvert deux voies majeures impliquées dans la régulation du développement tumoral », explique Meiou Dai, chercheur associé au Lebrun Lab de l'IR-CUSM et premier auteur de l'étude, publiée dans Communications Nature.

« Nous avons pensé que si nous prenions un médicament existant capable de bloquer la voie oncogène et en ajoutions un pouvant promouvoir la voie du suppresseur de tumeur, nous pourrions avoir un effet en termes de blocage de la formation de cancer. »

Rétrécissement des tumeurs

Les chercheurs ont examiné les médicaments existants qui pourraient cibler ces voies et ont réalisé des expériences in vitro et in vivo. En conséquence, ils ont trouvé deux médicaments efficaces : Torin1, un médicament de deuxième génération connu pour bloquer la voie MTOR, et la vertéporfine, un médicament normalement utilisé pour un maladie oculaire de la rétine qui peut imiter la voie HIPPO.

Ils ont mélangé les deux médicaments et utilisé des modèles mathématiques et une approche pharmacologique pour définir si les deux médicaments agissaient indépendamment ou en synergie.

« Ce que nous avons trouvé était au-delà de nos attentes : les deux médicaments ont agi de manière synergique et ont efficacement réduit la croissance tumorale in vitro ainsi qu'in vivo, en utilisant des modèles de xénogreffe de TNBC dérivés de cellules et de patients », explique Lebrun, qui est également un professeur au département de médecine de McGill.

Dans l'étude, les chercheurs ont remarqué que la vertéporfine induisait la mort cellulaire par apoptose, un mécanisme de mort cellulaire très classique. Torin1, d'autre part, a induit la mort cellulaire par un mécanisme non apoptotique appelé macropinocytose, un processus endocytaire également appelé « consommation cellulaire », qui permet à tous les nutriments et fluides à l'extérieur de la cellule d'être incorporés dans la cellule, entraînant éventuellement à l'implosion de la cellule et à la mort cellulaire catastrophique.

"Macropinocytose est un mécanisme naturel que les cellules cancéreuses utilisent à leur propre avantage, pour grossir et accélérer », explique Dai. «Nous avons réalisé que lorsque nous utilisions les deux médicaments ensemble, Torin1 utilise ce mécanisme pour favoriser l'incorporation de la vertéporfine dans la cellule, augmentant ainsi les effets ultérieurs de la mort cellulaire par apoptose. C'est ce processus synergique qui permet aux deux médicaments d'inhiber efficacement la formation de tumeurs.

Les résultats de cette étude approfondie définissent une nouvelle approche pour prévenir efficacement la formation de tumeurs et réduire la charge tumorale, c'est-à-dire la taille d'une tumeur ou la quantité de cancer dans le corps, en ciblant simultanément les voies pro-oncogènes et suppressives de tumeur. La thérapie combinée ciblée proposée pour les patientes TNBC contribuera à combler une lacune médicale importante dans le domaine du cancer du sein métastatique.

Enfin, cette étude souligne la puissance et la robustesse des criblages larges du génome CRISPR in vivo dans l'identification de modalités thérapeutiques cliniquement pertinentes et innovantes dans le cancer.

Les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) ont financé les travaux.

La source: Université McGill

A propos de l'auteur

Fabienne Landry-McGill

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Cet article est initialement paru sur Futurity

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