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Il y a un peu plus de 20 ans, des personnes issues de trois générations d’une famille américaine ont été National Institutes of Health (NIH) à Washington DC avec une maladie inconnue.

Ils étaient âgés de 82 à 41 ans et présentaient des symptômes comprenant des épisodes mensuels de fièvres aiguës inexpliquées (jusqu'à XNUMX ℃), d'une durée de XNUMX à XNUMX jours.

Ils ont également eu un gonflement douloureux ganglions lymphatiques, agrandi rates et foies, douleurs abdominales, ulcères de la bouche, douleurs articulaires et une mosaïque d'autres symptômes.

Les symptômes, qu'ils avaient depuis peu de temps après la naissance, semblaient être une réaction inflammatoire. Cependant, les médecins n'ont pas pu retracer les épisodes jusqu'à une infection.

Nous savons maintenant que ces symptômes sont typiques de maladies auto-inflammatoires - conditions rares avec des épisodes de fièvre et d'inflammation apparemment non provoqués.

Parce que les épisodes inflammatoires se produisent régulièrement, les maladies sont également appelées «syndromes de fièvre périodiques". En plus d'être douloureuses et débilitantes, certaines conditions peuvent endommager les organes vitaux, tels que le cœur et les poumons.

Qu'est-ce qui cause la maladie auto-inflammatoire?

Les maladies auto-inflammatoires sont causée par activation anormale du système immunitaire inné, la défense de première ligne du corps contre les agents pathogènes envahisseurs.

Le système immunitaire inné est une réponse câblée qui peut rapidement se mobiliser pour combattre les envahisseurs étrangers. Parmi ses nombreux rôles figure la sortie de cytokines.

Ce sont des messagers immunitaires essentiels pour alerter et recruter d'autres cellules pour la lutte, augmentant la circulation sanguine et provoquant de la fièvre. Plus d'informations sur les cytokines plus tard.

Cependant, dans les maladies auto-inflammatoires, les microbes envahisseurs ne provoquent pas de fièvre et d'inflammation. Au lieu de cela, des changements génétiques (mutations) conduisent à l'activation du système immunitaire inné pour ce qui semble être aucune raison, provoquant une inflammation incontrôlée.

Les maladies auto-inflammatoires commencent généralement dans l'enfance, souvent dès la naissance, et sont des conditions permanentes. Les mutations génétiques peuvent être transmises des parents à leurs enfants, entraînant de multiples cas de maladie dans une famille élargie.

Les maladies auto-inflammatoires sont différentes des maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques, qui sont causés par des défauts du système immunitaire adaptatif, un bras différent de la réponse immunitaire.

Il existe un certain nombre de maladies auto-inflammatoires différentes, souvent causées par différentes mutations génétiques.

Comment traitons-nous les maladies auto-inflammatoires?

Les maladies auto-inflammatoires ne peuvent pas être guéries et le traitement consiste généralement à soulager les symptômes lors d'une attaque. Les patients sont souvent traités avec des doses élevées de corticostéroïdes, une approche à large brosse pour supprimer le système immunitaire.

Les maladies auto-inflammatoires sont également assez rare, ce qui, par le passé, a rendu difficile le développement de traitements spécifiques.

Parce que les maladies auto-inflammatoires sont généralement associées à une production excessive de cytokines, elles sont parfois traitées avec des soi-disant produits biologiques - des anticorps qui épongent ces cytokines en excès.

Ce sont généralement des anticorps dirigés contre les cytokines facteur de nécrose tumorale (TNF) ou interleukine-1.

Cependant, les produits biologiques sont chers et peuvent avoir important Effets secondaires.

Sans connaître la cause d'une maladie inflammatoire, le traitement est un processus d'essai et d'erreur; un médicament qui fonctionne pour une personne peut ne pas fonctionner pour une autre.

Les anticorps contre la molécule TNF (ci-dessus) peuvent être utilisés pour traiter une inflammation excessive. sur www.shutterstock.com/StudioMolekuul

Les tests génétiques peuvent-ils aider?

La découverte de mutations dans les gènes provoquant des maladies auto-inflammatoires a conduit au développement de tests génétiques pour aider au diagnostic.

Cependant, certaines personnes atteintes d'une maladie auto-inflammatoire n'ont pas de changement dans l'un des gènes pathogènes connus.

Nos chercheurs ont donc établi le Registre australien des maladies auto-inflammatoires pour aider à identifier d'autres causes génétiques des maladies auto-inflammatoires.

Comment nous avons découvert le mécanisme sous-jacent

Alors que les chercheurs du NIH cherchaient une cause de la maladie de la famille américaine, un autre volet de l'histoire se déroulait en Australie.

Nous examinions le rôle du maître cytokine TNF, qui contrôle de nombreux aspects de la réponse inflammatoire de l'organisme, et de son partenaire RIPK1.

Habituellement, le corps a de nombreux freins et contrepoids pour s'assurer que ces molécules sont étroitement contrôlées.

Mais nous avons travaillé avec le Des scientifiques américains qui ont trouvé une mutation critique dans le gène codant pour RIPK1. Nous avons trouvé que cette mutation, entraînant des changements dans un seul acide aminé, était suffisante pour suralimenter son partenaire TNF en un tueur d'élite.

C'est ce qui a déclenché l'inflammation incontrôlée derrière la maladie de la famille américaine.

Notre équipe a nommé cette condition Syndrome CRIA (syndrome autoinflammatoire induit par RIPK1 résistant au clivage).

Qu'est-ce que cela signifie?

Comprendre le mécanisme moléculaire par lequel le syndrome CRIA provoque l'inflammation nous donne l'occasion d'aller à la racine du problème et d'offrir une alternative aux traitements existants.

Pour cette famille américaine, le traitement avec un agent qui inhibe le RIPK1 défectueux pourrait être une option sur mesure.

Enfin, la découverte du syndrome CRIA confirme désormais que RIPK1 peut jouer un rôle important dans la régulation de l'inflammation chez l'homme. Donc ça peut également jouer un rôle dans des maladies humaines beaucoup plus courantes, telles que la colite (inflammation du côlon), la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis cutané.

A propos de l'auteur

John Silke, chef, thème Infection, inflammation et immunité, Walter et Eliza Hall Institute et Najoua Lalaoui, chercheur postdoctoral, Division de l'inflammation, Walter et Eliza Hall Institute

Cet article est republié de The Conversation sous une licence Creative Commons. Lis le article original.

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