Le développement récent le plus excitant de la recherche en génétique humaine a été la capacité de mener des études systématiques à grande échelle sur la variation génétique chez des milliers de personnes. Ces études d'association pangénomique (GWAS) ont révolutionné notre compréhension de nombreuses maladies complexes.

Mais malgré ces progrès, nous ne sommes toujours capables d'expliquer qu'une petite fraction de l'héritabilité de nombreuses conditions de santé. Dans une étude que mon laboratoire a vient de paraître dans Science, nous montrons que les attributs d'une personne pourraient être fortement influencés par la variation génétique dans une partie inattendue du génome qui a été négligée dans des études précédentes.

Les facteurs environnementaux qui jouent un rôle à côté de la génétique dans la détermination des attributs d'une personne sont également présents dans l'utérus. Lorsque la progéniture est dans l'utérus, ce que leur mère éprouve sur le plan environnemental (y compris l'alimentation, le stress, le tabagisme) a le potentiel d'influencer les attributs d'une progéniture quand ils deviennent adultes. Cette «programmation développementale» est considérée comme un grand contributeur à l'épidémie d'obésité vue aujourd'hui.

Un acteur clé dans ce processus est l'épigénétique. L'épigénétique sont des modifications qui se situent à l'extérieur du génome et déterminent les fragments d'ADN à rendre plus actifs ou inactifs. Une telle modification implique le marquage de l'ADN avec des composés appelés groupes méthyle. Les groupes méthyle déterminent si les gènes sont exprimés (activés) ou non. Les cellules hépatiques et rénales sont génétiquement identiques à l'exception de leurs marques épigénétiques. Il a été proposé qu'en réponse à un environnement pauvre dans l'utérus, le profil épigénétique d'un rejeton changera.

Dans notre étude, nous avons comparé la progéniture de souris gravides avec un régime pauvre en protéines (8% de protéines) et un régime alimentaire normal (20% de protéines). Après qu'ils aient été sevrés, tous les progénitures ont reçu un régime normal. Nous avons ensuite examiné la différence dans la méthylation de l'ADN de la progéniture, en comparant les souris dont les mères avaient un régime pauvre en protéines à celles dont les mères avaient un régime alimentaire normal.

Vous cherchez au mauvais endroit

Au départ, nous n'avons rien trouvé, ce qui a été une grande surprise, mais nous avons ensuite examiné les données de l'ADN ribosomique (ADNr) et trouvé d'énormes différences épigénétiques. L'ADN ribosomique est le matériel génétique qui forme les ribosomes - les machines de renforcement des protéines dans la cellule.

Lorsque les cellules sont stressées - par exemple lorsque les niveaux d'éléments nutritifs sont faibles - elles modifient la production de protéines en tant que stratégie de survie. Chez les souris dont les mères ont été nourries avec un régime pauvre en protéines, nous avons constaté qu'elles avaient de l'ADNr méthylé. Cela a ralenti l'expression de leur ADNr et a abouti à une plus petite progéniture - autant que 25% plus léger.

Ces effets épigénétiques se produisent dans une fenêtre de développement critique alors que la progéniture est dans l'utérus mais est un effet permanent qui reste à l'âge adulte. Ainsi, le régime pauvre en protéines d'une mère pendant la grossesse risque d'avoir des conséquences plus graves sur l'état épigénétique et le poids de la progéniture que le propre régime d'une progéniture après qu'elle a été sevrée.

En regardant au-delà des marqueurs épigénétiques, lorsque nous avons examiné la séquence génétique de base de l'ADNr, nous avons constaté une surprise encore plus grande. Même si toutes les souris de l'étude ont été sélectionnées pour être génétiquement identiques, nous avons constaté que l'ADNr entre les souris individuelles n'était pas génétiquement identique - et que, même au sein d'une souris individuelle, différentes copies d'ADNr étaient génétiquement distinctes. Il y a donc une grande variation dans l'ADNr qui joue également un grand rôle dans la détermination des attributs de la progéniture.

Dans un génome donné, il existe de nombreuses copies d'ADNr, et nous avons constaté que toutes les copies de l'ADNr ne répondaient pas de la même manière épigénétiquement. Un seul type d'ADNr - le "variant A" - semblait subir une méthylation et affecter le poids. Cela signifie que la réponse épigénétique d'une souris donnée est déterminée par la variation génétique de son ADNr - ceux qui ont plus d'ADNr de variant A finissent par être plus petits.

L'héritabilité (dans quelle mesure le risque d'une maladie s'explique par des facteurs génétiques) du diabète de type 2 a été estimée entre 25% et 80% dans différentes études. Cependant, seulement environ 20% de l'héritabilité du diabète de type 2 a été expliqué par des études de génome des personnes atteintes de la maladie.

Le fait que la variation génétique de l'ADN ribosomique semble avoir une si forte influence suggère que les GWAS chez les humains pourraient manquer une partie clé du puzzle, car jusqu'à présent, ils ont seulement regardé la partie à copie unique des génomes des gens. L'analyse génétique et épigénétique de l'ADNr chez l'homme pourrait donner des indications très importantes sur diverses maladies humaines.

A propos de l'auteur

Vardhman Rakyan, Professeur d'épigénétique, Queen Mary University of London

Cet article a été publié initialement le The Conversation. Lis le article original.

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