Les cellules cancéreuses préfèrent-elles la graisse au sucre?

(Crédit: National Institutes of Health)(Crédit: National Institutes of Health)

«L'idée selon laquelle l'augmentation de l'absorption du glucose est une caractéristique métabolique des cellules cancéreuses est profondément ancrée dans notre façon de penser et de diagnostiquer le cancer et de gérer son traitement en clinique», explique Gary Patti. Ci-dessus: cellules HeLa en culture. (Crédit: National Institutes of Health)

Les cellules cancéreuses sont définies par leur capacité de croissance incontrôlée, une cellule devenant rapidement deux, et deux devenant nombreuses.

"C'est un processus fascinant", affirme Gary Patti, professeur agrégé de chimie à l'Université de Washington à St. Louis. "Imaginez que vous créez deux copies de vous tous les quelques jours, au lieu de simplement maintenir celui que vous avez. Au cours des dernières années 15 ou 20, les gens sont devenus vraiment intéressés par la façon dont une cellule fait cela. "

Pendant plus de 80 années, l'idée régnante a été que les cellules cancéreuses alimentent leur croissance explosive en absorbant le glucose du sang, en utilisant son énergie et ses atomes pour produire des ensembles cellulaires en double. Une des raisons pour lesquelles tant de glucose est absorbé est de fabriquer les lipides, ou les graisses, qui sont assemblés dans les membranes cellulaires, les voiles minces qui séparent le contenu d'une cellule de son environnement.

Dans les 1970 et les 80, les scientifiques travaillant avec du glucose étiqueté radioactivement ont montré que pratiquement tous les lipides contenus dans les cellules tumorales étaient fabriqués à partir de glucose prélevé dans l'environnement extracellulaire, ce qui corrobore apparemment l'hypothèse du glucose.

Hypothèse de glucose

L'hypothèse a du sens, mais comme beaucoup d'autres choses qui ont un sens, cela peut ne pas être juste.

Tout en poursuivant d'autres travaux, Patti a découvert que les fibroblastes en prolifération fabriquent la plupart de leurs lipides à partir de glucose seulement s'ils sont cultivés dans un milieu de culture cellulaire standard, riche en nutriments mais pauvre en lipides.

Lorsque les scientifiques ont enrichi le milieu de culture avec des lipides, élevant les concentrations à celles typiques du sang, les cellules ont préféré piéger les lipides du milieu plutôt que de les synthétiser. Et dans ces conditions, les cellules à division rapide n'occupaient pas plus de glucose que les cellules qui ne se divisaient pas.

L'effet a été découvert dans des cultures de fibroblastes, qui se divisent jusqu'à ce qu'ils se touchent, puis s'arrêtent, donnant aux scientifiques une chance de comparer le métabolisme des cellules proliférantes et quiescentes.

Mais intrigués par «l'effet lipidique», les scientifiques ont vérifié dans deux lignées de cellules cancéreuses, les fameuses cellules HeLa, et une lignée cellulaire de cancer du poumon appelée H460. Ces lignées cellulaires ont répondu moins fortement mais de manière similaire aux concentrations lipidiques.


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Le résultat surprenant, rapporté dans le journal Biologie chimique cellulaire, remet en question les aspects de la recherche et du traitement du cancer fondés sur l'hypothèse du glucose.

"Il n'a été possible de penser au métabolisme du glucose au niveau des systèmes que depuis quelques années", explique Patti, en référence à la nouvelle discipline de la métabolomique. "Avant cela, la technologie pour suivre le glucose à travers toutes les voies métaboliques possibles n'existait tout simplement pas.

"L'idée qu'une augmentation de l'absorption du glucose est une caractéristique métabolique des cellules cancéreuses est profondément ancrée dans notre pensée. C'est la base de la façon dont nous diagnostiquons le cancer et gérons son traitement à la clinique. "

Dans les scintigraphies FDG-PET diagnostiques, les patients reçoivent une petite quantité d'un analogue du glucose comprenant un atome radioactif, puis sont scannés pour créer des images de l'absorption du glucose par divers organes. Les taches lumineuses sur ces images indiquent un cancer potentiel.

Voler sous le radar

«Notre étude soulève des questions sur la sensibilité de ces scans», dit Patti. «Peut-être que les cellules cancéreuses peuvent vivre des graisses flottant dans le sang plutôt que de les transformer toutes en glucose, en particulier chez les patients obèses ou diabétiques dont les concentrations sanguines de lipides peuvent être supérieures à la normale.»

Cela pourrait-il permettre aux cellules cancéreuses de voler sous le radar, conduisant à des faux négatifs?

En raison de l'hypothèse du glucose, les scientifiques ont consacré beaucoup d'attention à la mise au point de thérapies contre le cancer qui inhibent le métabolisme du glucose ou la synthèse des lipides. Mais si l'hypothèse est fausse, le blocage du métabolisme du glucose ralentirait-il la croissance cellulaire? Est-ce que les cellules ne pourraient pas simplement nettoyer les lipides de leur environnement?

Pour tester cette possibilité, les scientifiques ont essayé de doser leurs lignées cellulaires avec 2DG, une molécule de glucose avec un atome d'hydrogène, substitué à un groupe hydroxyle (OH) bloqué dans la voie de dégradation du glucose. Ils ont découvert que, s'ils ajoutaient des lipides aux cultures, 2DG était beaucoup moins efficace pour ralentir la croissance des cellules cancéreuses.

"Cette découverte remet en question le raisonnement derrière une stratégie pour tuer les cellules cancéreuses", dit Patti. 2DG est maintenant en essais cliniques.

Si les résultats suggèrent que les cellules cancéreuses pourraient ne pas répondre comme prévu aux médicaments qui bloquent l'absorption du glucose, cela suggère également que le blocage de l'absorption des lipides pourrait être efficace.

Les scientifiques ont testé cette idée en dosant leurs cultures avec un médicament appelé SSO qui se lie de manière irréversible à un transporteur de lipides dans la membrane cellulaire, inhibant l'absorption des lipides. Quand ils l'ont fait, les trois lignées de cellules étaient plus lentes à croître et à se diviser.

"Peut-être que nous devrions penser davantage à inhiber l'absorption des lipides", dit Patti. "Le dernier point - et je pense que la plupart des gens l'acceptent - est que les cultures cellulaires sont des systèmes hautement artificiels qui donnent souvent des résultats trompeurs. Que les résultats de la culture cellulaire se traduisent par des modèles animaux ou des patients est vraiment discutable; il est difficile de leur accorder beaucoup de confiance.

"Dans ce cas, le milieu de culture cellulaire standard que tout le monde utilise a des concentrations de lipides si faibles qu'il fausse vraiment ce que font les cellules en culture. Même si nous faisons tous la même culture cellulaire de la même manière, il est dangereux de supposer que les résultats s'appliquent à la clinique. "

La source: Université de Washington à St. Louis

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