Des souris aveugles retrouvent leur vision après l'insertion d'un gène

Des souris aveugles retrouvent leur vision après l'insertion d'un gèneLes scientifiques ont inséré un gène de récepteur de lumière verte dans les yeux de souris aveugles et, un mois plus tard, les souris naviguaient autour des obstacles aussi facilement que celles ne présentant pas de problèmes de vision.

Les souris pouvaient voir le mouvement, les changements de luminosité sur une plage de mille fois et les détails fins sur un iPad suffisants pour distinguer les lettres.

Les chercheurs disent que, dans trois ans à peine, la thérapie génique - qu'ils ont administrée via un virus inactif - pourrait être testée chez des humains qui ont perdu la vue à cause de la dégénérescence rétinienne, leur donnant idéalement assez de vision pour se déplacer et potentiellement restaurer leur capacité à lire ou à regarder une vidéo.

«Vous injecteriez ce virus dans l'œil d'une personne et quelques mois plus tard, elle verrait quelque chose», déclare Ehud Isacoff, professeur de biologie moléculaire et cellulaire à l'Université de Californie à Berkeley et directeur du Helen Wills. Institut de neurosciences.

«… Comme il serait merveilleux pour les aveugles de retrouver la capacité de lire un écran d'ordinateur standard, de communiquer par vidéo, de regarder un film.»

«Avec les maladies neurodégénératives de la rétine, souvent, tout le monde essaie de faire pour arrêter ou ralentir la dégénérescence. Mais quelque chose qui restaure une image en quelques mois, c'est une chose incroyable à laquelle penser. "

Environ un million de personnes dans le monde vivent avec une dégénérescence maculaire liée à l’âge, qui touche plus de personnes âgées de plus de 170, alors que des millions d’10 dans le monde ont la forme la plus commune de cécité héréditaire, la rétinite pigmentaire, qui la rend généralement aveugle. de 55.

«J'ai des amis qui ne perçoivent pas la lumière et leur style de vie est déchirant», explique John Flannery, professeur de biologie moléculaire et cellulaire, professeur à la faculté d'optométrie.

«Ils doivent considérer ce que les voyants prennent pour acquis. Par exemple, chaque fois qu’ils se rendent dans un hôtel, la disposition des pièces est un peu différente et ils ont besoin de quelqu'un pour les guider dans la pièce pendant qu’ils construisent une carte 3D dans leur tête. Les objets de tous les jours, comme une table basse, peuvent présenter un risque de chute. Le fardeau de la maladie est énorme chez les personnes ayant une perte de vision sévère et invalidante, et elles pourraient être les premières candidates à ce type de traitement. »

Des souris aveugles retrouvent leur vision après l'insertion d'un gèneLa nouvelle thérapie consiste à injecter des virus inactivés dans le vitré afin de transporter un gène directement dans les cellules ganglionnaires. Les versions antérieures de la thérapie virale nécessitaient l'injection des virus sous la rétine (en bas). (Crédit: John Flannery)

Actuellement, les options pour ces patients se limitent à un implant électronique oculaire relié à une caméra vidéo reposant sur une paire de lunettes - une configuration délicate, invasive et coûteuse qui produit sur la rétine une image équivalente à quelques centaines de fois. pixels. Une vision normale et nette implique des millions de pixels.

La correction du défaut génétique responsable de la dégénérescence rétinienne n’est pas simple non plus, car il existe plus de 250, différentes mutations génétiques responsables de la rétinite pigmentaire uniquement. Environ 90, pour cent d’entre eux, tue les cellules photoréceptrices de la rétine - les bâtonnets, sensibles à la pénombre, et les cônes, pour la perception des couleurs en plein jour. Mais la dégénérescence rétinienne épargne généralement d’autres couches de cellules rétiniennes, y compris les cellules ganglionnaires bipolaires et rétiniennes, qui peuvent rester saines bien qu’elles soient insensibles à la lumière pendant des décennies après que les gens soient devenus complètement aveugles.

Dans leurs essais sur des souris, les chercheurs ont réussi à rendre 90 pourcentage de cellules ganglionnaires sensibles à la lumière.

Un système simple

Pour inverser la cécité chez ces souris, les chercheurs ont conçu un virus ciblant les cellules ganglionnaires de la rétine et l'ont chargé du gène correspondant à un récepteur photosensible, l'opsine à cône vert (longueur d'onde moyenne). Normalement, seules les cellules photoréceptrices coniques expriment cet opsine, ce qui les rend sensibles à la lumière vert-jaune. Lorsque les chercheurs l'ont injecté dans l'œil, le virus a transporté le gène dans des cellules ganglionnaires, normalement insensibles à la lumière, pour les rendre sensibles à la lumière et capables d'envoyer au cerveau des signaux qu'il interprétait comme étant la vue.

«Tant que nous ne pouvons pas tester les souris, il est impossible de distinguer le comportement des souris traitées par optogénétique des souris normales sans équipement spécial», déclare Flannery. "Il reste à voir ce que cela signifie chez un patient."

Chez les souris, les chercheurs ont administré les opsines à la plupart des cellules ganglionnaires de la rétine. Pour traiter les humains, ils auraient besoin d'injecter beaucoup plus de particules virales car l'œil humain contient des milliers de fois plus de cellules ganglionnaires que l'œil de souris. Mais l’équipe a mis au point les moyens d’améliorer l’administration virale et espère insérer le nouveau capteur de lumière dans un pourcentage également élevé de cellules ganglionnaires, une quantité équivalente au nombre très élevé de pixels d’une caméra.

Des souris aveugles retrouvent leur vision après l'insertion d'un gèneLes lignes orange suivent le mouvement des souris pendant la première minute après que les chercheurs les aient placées dans une cage étrange. Les souris aveugles (en haut) respectent prudemment les angles et les côtés, tandis que les souris traitées (au centre) explorent la cage presque autant que les souris à vision normale (en bas). (Crédit: Ehud Isacoff / John Flannery)

Isacoff et Flannery ont trouvé la solution simple après plus d’une décennie d’essais de schémas plus complexes, notamment l’insertion dans des cellules rétiniennes survivantes de combinaisons de récepteurs de neurotransmetteurs génétiquement modifiés et de commutateurs chimiques sensibles à la lumière. Ceux-ci ont fonctionné, mais n'ont pas atteint la sensibilité d'une vision normale. Les Opsines provenant de microbes testés ailleurs avaient également une sensibilité plus faible, nécessitant l'utilisation de lunettes à amplificateur de lumière.

Pour capturer la haute sensibilité de la vision naturelle, les chercheurs se sont tournés vers les opsines des récepteurs de la lumière des cellules photoréceptrices. En utilisant un virus adéno-associé qui infecte naturellement les cellules ganglionnaires, ils ont délivré avec succès le gène d'une opsine rétinienne dans le génome des cellules ganglionnaires. Les souris auparavant aveugles ont acquis une vision qui a duré toute leur vie.

«Le fait que ce système fonctionne est vraiment très satisfaisant, en partie parce que c'est aussi très simple», dit Isacoff. "Ironiquement, vous auriez pu faire cela 20 il y a des années."

Les chercheurs collectent des fonds pour intégrer la thérapie génique à un essai humain d'ici trois ans. La FDA a approuvé des systèmes de délivrance d’AVA similaires pour les maladies des yeux chez les personnes atteintes de troubles rétiniens dégénératifs et pour lesquelles il n’existait aucune alternative médicale.

Défier les chances

Selon Flannery et Isacoff, la plupart des spécialistes de la vision se demanderaient si les opsines pourraient fonctionner en dehors de leurs cellules photoréceptrices spécialisées en cônes et en bâtonnets. La surface d'un photorécepteur est décorée avec des opsines - la rhodopsine en bâtonnets et des opsines rouges, vertes et bleues en cônes - incrustées dans une machine moléculaire complexe. Un relais moléculaire - la cascade de signalisation du récepteur couplé à la protéine G - amplifie le signal de manière si efficace que nous sommes en mesure de détecter des photons de lumière individuels.

Un système enzymatique recharge l'opsine une fois qu'il a détecté le photon et qu'il est «blanchi». La régulation du feedback adapte le système à des luminosités de fond très différentes. Et un canal ionique spécialisé génère un signal de tension puissant. Sans transplanter tout ce système, il était raisonnable de penser que l'opsin ne fonctionnerait pas.

Des souris aveugles retrouvent leur vision après l'insertion d'un gèneDans une rétine normale, les photorécepteurs - bâtonnets (bleu) et cônes (vert) - détectent la lumière et transmettent les signaux à d'autres couches de l'œil, se terminant par les cellules ganglionnaires (violettes), qui communiquent directement avec le centre de vision du cerveau. (Crédit: UC Berkeley)

Mais Isacoff, spécialiste des récepteurs du système nerveux couplés à la protéine G, savait que bon nombre de ces parties existent dans toutes les cellules. Il soupçonnait qu'un opsin se connecterait automatiquement au système de signalisation des cellules ganglionnaires de la rétine. Ensemble, lui et Flannery ont d’abord essayé la rhodopsine, qui est plus sensible à la lumière que les cônes opsins.

À leur grand plaisir, quand ils introduisirent de la rhodopsine dans les cellules ganglionnaires de souris dont les bâtonnets et les cônes avaient complètement dégénéré et devinrent aveugles, les animaux retrouvèrent la capacité de distinguer l'obscurité de la lumière, même la faible lumière ambiante. Mais la rhodopsine s'est avérée trop lente et a échoué dans la reconnaissance des images et des objets.

Ils ont ensuite essayé l'opsine de cône vert, qui répondait 10 plus rapidement que la rhodopsine. Remarquablement, les souris ont été capables de distinguer les lignes parallèles des lignes horizontales, lignes étroitement espacées par rapport aux lignes largement espacées (tâche d’acuité humaine standard), lignes mobiles par rapport aux lignes stationnaires. La vision restaurée était si sensible que les iPads pouvaient être utilisés pour les affichages visuels au lieu de LED beaucoup plus lumineuses.

«Cela a puissamment apporté le message à la maison», dit Isacoff. "Après tout, il serait merveilleux que des personnes aveugles retrouvent la capacité de lire un écran d'ordinateur standard, de communiquer par vidéo, de regarder un film."

Ces succès ont incité Isacoff et Flannery à aller plus loin et à découvrir si les animaux pouvaient naviguer dans le monde avec une vision restaurée. Chose frappante, ici aussi, l’opin de cône vert a été un succès. Les souris qui avaient été aveugles ont retrouvé leur capacité à exécuter l'un de leurs comportements les plus naturels: reconnaître et explorer des objets en trois dimensions.

Ils ont ensuite posé la question suivante: «Que se passerait-il si une personne ayant une vision restaurée revenait à l'extérieur sous une lumière plus vive? Seraient-ils aveuglés par la lumière? »Ici, une autre caractéristique frappante du système est apparue, explique Isacoff: la voie de signalisation du cône vert opsin s'adapte. Les animaux auparavant aveugles s’adaptaient au changement de luminosité et pouvaient effectuer la tâche tout aussi bien que les animaux voyants. Cette adaptation a fonctionné sur une plage d'environ mille fois - la différence, essentiellement, entre l'éclairage intérieur et extérieur moyen.

«Lorsque tout le monde dit que cela ne fonctionnera jamais et que vous êtes fou, cela signifie généralement que vous êtes sur quelque chose», dit Flannery. En effet, il s’agit là de la première restauration réussie de la vision modelée à l’aide d’un écran LCD, la première à s’adapter aux changements de la lumière ambiante et la première à restaurer la vision naturelle des objets.

La recherche apparaît dans Communications Nature. L'équipe est maintenant au travail pour tester des variations sur le thème qui pourraient restaurer la vision des couleurs et augmenter encore l'acuité et l'adaptation. La National Eye Institute des National Institutes of Health, le Centre de développement de la nanomédecine pour le contrôle optique de la fonction biologique, la Fondation de lutte contre la cécité, la Fondation Espoir pour la vision et le Lowy Medical Research Institute ont soutenu la recherche.

La source: UC Berkeley

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